第七届杭州湘湖国际乳腺癌峰会（HXIBCS）暨第八届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛于5月12～14日在杭州举行，共同探讨综合诊治、精准治疗、创新与转化等乳腺癌诊疗进展。会后，《肿瘤瞭望》特邀采访了中国科学院大学附属肿瘤医院郑亚兵教授，请他就HR阳性晚期乳腺癌的优化治疗、HER2低表达的亚型争议、HR阳性早期乳腺癌患者治疗等方面内容进行精彩分享。
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编者按：第七届杭州湘湖国际乳腺癌峰会（HXIBCS）暨第八届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛于5月12～14日在杭州举行，共同探讨综合诊治、精准治疗、创新与转化等乳腺癌诊疗进展。会后，《肿瘤瞭望》特邀采访了中国科学院大学附属肿瘤医院郑亚兵教授，请他就HR阳性晚期乳腺癌的优化治疗、HER2低表达的亚型争议、HR阳性早期乳腺癌患者治疗等方面内容进行精彩分享。
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《肿瘤瞭望》：您在“浙江省晚期乳腺癌协作组”专场带来了“精益求精——共筑HR阳性晚期乳腺癌的优化路径”的讲课，您认为应如何进行HR阳性晚期乳腺癌的优化治疗？
郑亚兵教授：激素受体阳性（HR+）晚期乳腺治疗的优化策略可以从两个维度进行考量，即生命的长度和宽度。对于延长HR+晚期乳腺癌患者生存而言，既往治疗策略为内分泌单药治疗或化疗，但内分泌单药治疗的客观缓解率（ORR）较低，PFS相对较短（13～14个月）。虽然化疗ORR较高但PFS也不长，而且毒副反应较大，难以作为长期的维持治疗策略。
CDK4/6抑制剂的诞生改变了HR+晚期乳腺癌的治疗格局。目前，四种CDK4/6抑制剂的一线、二线临床治疗研究均获得了PFS显著改善，一线治疗患者的PFS甚至可以达到24个月以上；瑞波西利联合治疗内分泌治疗的OS已达5年以上[1]，治疗结局优异。因而对于HR+乳腺癌，国内外各指南在一线和二线方案中均将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为首选推荐。
第二个维度是优化生命宽度：即在追求生命长度的同时，更关注生活质量（生命宽度）的提升。目前多数HR阳性乳腺癌患者的生存时间已超过5年，在相对漫长的生存中提升患者的生活质量是医生和患者所追求的目标。总体而言，几种CDK4/6抑制剂的不良反应程度较低；但由于不同CDK4/6抑制剂的化学结构有所区别，因而副反应也有所差异。
CDK4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少症，但发热性中性粒细胞减少症的发生比例非常低，管控也较为容易，停药后能够快速恢复。此外，其他不良反应也需要谨慎对待，如胃肠道消化能力较差患者须尽量避免应用易引起腹泻的CDK4/6抑制剂；我国为肝炎大国（携带或感染乙肝比例较高），因而乙肝患者应尽量选择对肝功能损伤较小的CDK4/6抑制剂（如国产药物达尔西利引入了哌啶结构，因而肝功能损伤较小）。
02
《肿瘤瞭望》：随着DB-04研究结果的披露，HR+/HER2低表达乳腺癌患者人群备受关注，您认为HER2低表达能否作为乳腺癌患者治疗的独立亚型？
郑亚兵教授：HER2低表达人群约占所有乳腺癌的45%～55%[2]。对于这部分患者，既往缺乏有效的治疗药物和手段，所以通常划分为HR阳性或三阴性乳腺癌人群。随着新型ADC药物T-DXd问世，DB-04研究结果表明，T-DXd治疗HER2低表达人群不仅带来了统计学意义的PFS和OS改善，同时也有临床意义的获益，也因此打破了既往仅治疗HER2阳性乳腺癌的传统局面。
HER2表达已由原先的二分法升级到三分法（即HER2阳性、HER2低表达、HER2零表达或HER2阴性），但HER2低表达能否作为独立的分子亚型，目前还存在较大争议。因为现有的流行病学数据表明，HER2低表达人群中的大部分（80%～85%）为HR阳性，即luminal型乳腺癌；另外15%～20%是HR阴性，即三阴性乳腺癌。luminal型人群需要具体区分由ER信号通路驱动抑或由HER2信号通路驱动，但目前仍未达到本质认识。有研究者发现，HR+/HER2低表达人群的临床和病理学差异主要来自ER表达差异而非HER2差异。所以目前的数据并不支持HER2低表达作为独立的分子亚型。
此外，对于HER2低表达的预后影响也有不同看法。回顾性研究发现，根据ER表达分层，HER2低表达和HER2阴性的两组人群OS并无差异。目前数据也不支持HER2低表达作为独立的亚型。但DB-04研究结果拓宽了抗HER2治疗边界，既往抗HER2治疗仅针对HER2阳性患者；而目前的人群得以扩大，因此，我认为HER2低表达可以作为治疗亚型，而非独立的分子分型。
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《肿瘤瞭望》：纵观HR阳性乳腺癌患者的治疗，您认为当前HR+/HER2-早期乳腺癌治疗领域还存在哪些机遇与挑战？
郑亚兵教授：HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗目的与晚期不同。晚期乳腺癌患者治疗目的为延长生存，改善生活质量；而早期乳腺癌患者的目标是实现治愈。所以医生会尽可能地创造机会，从而让患者达到治愈结局。目前有很多治疗手段，可以在内分泌治疗基础上强化治疗，包括治疗力度强化和治疗时长强化。治疗力度强化即联合多种药物治疗，如对于绝经前高危复发风险的患者，我们可以在内分泌治疗基础上加用卵巢功能抑制剂，使患者达到绝经后的状态，随后再使用芳香化酶抑制剂进行治疗。
强化治疗时长也能获得很好的治疗效果，既往辅助内分泌治疗标准时长为五年，而高危患者可以延长至十年甚至更长时间，从而降低复发风险。monarch E研究表明，对于高危早期HR+患者（特别是中国高危早期乳腺癌患者），内分泌联合阿贝西利两年治疗可使患者的IDFS和DRFS获得显著提升；2023 ESMO BC刚刚公布了monarchE预设总生存期中分析的中国患者结果，数据显示：阿贝西利联合ET在中国亚组疗效及安全性数据和总人群一致。中国人群队列1且Ki-67高表达亚组IDFS&DRFS获益与ITT人群一致，4年IDFS和DRFS绝对获益分别是11.1%和12.0%。[3]研究结果提示，对于高复发风险的乳腺癌患者可以将CDK4/6抑制剂阿贝西利治疗延长至2年。
另外，高危患者如果存在胚系BRCA1/2基因突变且同时有4枚以上淋巴结转移，PARP抑制剂奥拉帕利延长一年也可进一步降低复发风险。但对于高危患者，奥拉帕利和阿贝西利哪种方案患者获益更多，目前仍无头对头研究，因而暂无明确答案。
郑亚兵教授
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科科副主任
乳腺癌诊治中心副主任主任医师硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委
浙江省康复医学会青年理事会理事
浙江省转化医学学会精准医学分会副会长
浙江省抗癌协会无呕管理专家组副组长
浙江省数理医学学会循证医学专业委员会常委
参考文献：
1.Neven，et al.Updated Overall Survival Results From the First Line Population in t he Phase III MONALEESA 3 Trial of Postmenopausal Patients With HR+/HER2−Advanced Breast Cancer Treated With Ribociclib+Fulvestrant.2022ESMO BC Abstract#LBA4.
2.Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020 Jun 10;38(17):1951-1962.
3.Zhimin S，et al.Results in Chinese patients from pre-planned overall survival interim analysis in monarchE:abemaciclib plus adjuvant endocrine therapy for high risk HR+，HER2-early breast cancer.2023ESMO BC Abstract#107P
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