曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗通过作用于HER2蛋白不同的胞外结构域而同时阻断同源二聚体和异源二聚体的形成，且二者均具有ADCC作用，具有协同作用。NeoSphere研究中，在多西紫杉醇和曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗的新辅助治疗能够显著增加患者的bpCR率（45.8% vs29%，P=0.0141）和tpCR（39.3% vs 21.5%），且曲帕双靶方案并未增加已知不良事件的发生。因此，2012年FDA即已批准帕妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。

PEONY研究则是在亚洲人群中开展的III期随机对照新辅助治疗研究。该研究从2016年3月至2017年3月共入组329例患者，试验组（n=219）患者给予多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助治疗4周期，对照组（n=110）给予多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂新辅助治疗4周期，TH/THP4周期治疗后两组患者均接受手术治疗。结果显示试验组与对照组的tpCR率分别为39.3%和21.8%，绝对获益达17.5%（95% CI， 6.9%–28%；P0.001）。

基于此，新版指南将曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的I级推荐。

在标准THP基础上给予更强的化疗，抑或加入铂类，抑或加入蒽环类药物，是否可以进一步增加疗效？蒽环类药物是否必需？这些问题一直是双靶升阶治疗后化疗强度选择的讨论热点。

II期研究TRYPHAENA中，A组（FEC*3-多西他赛*3，全程联用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）和C组（应用6疗程的多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）患者的pCR率分别为57.3%66.2%，无明显差别。其中，HR阴性患者的pCR率较高，A、C组分别为79.4%和83.8%。2017年ASCO大会报道的TRAIN-2研究则显示9周期TCbHP和3周期FECHP后续6周期TCbHP的pCR率分别为67%和68%，无统计学差异。

III期研究KRISTINE旨在比较T-DM1联合帕妥珠单抗（T-DM1+P）与多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（TCH+P）在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效差异。2017年发表的数据结果显示，TCH+P组患者的pCR率显著高于T-DM1+P组患者（55.7% vs 44.4% P=0.016），而HR阴性者达71.1%。获得pCR的患者其3年iDFS 高达97.5%。

综上所述，在靶向升阶的基础上，联用蒽环类药物并未获得更高的pCR率，与不含蒽环的TCbHP方案相当。大多数CSCO BC专家推荐TCbHP和 THP方案作为I级推荐。

以往对于新辅助治疗的理解，更多地认为其价值在对局部手术的帮助，2020版CSCO BC指南加入了全新的章节，讨论了HER2阳性新辅助治疗后的辅助治疗。这体现新辅助治疗这一平台对于高危人群的筛选、药物敏感性指导后续治疗的重要性。对于新辅助化疗后未达到pCR的患者，辅助治疗中是否给予强化治疗以提高生存预后是近年来的研究热点。

比如KATHERINE研究证明，对于新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，术后给予T-DM1强化辅助治疗，可较曲妥珠单抗进一步提高3年iDFS（88.3% vs 77.0%，HR=0.50，95% CI， 0.39–0.64，P<0.0001），这样的绝对获益（11.3%）较APHINITY研究中淋巴结阳性患者6年4.5%的iDFS获益更高，也更精准。KATHERINE不仅证实了T-DM1这个药物在non-pCR患者的优秀疗效，它和CREAT-X研究一起，进一步验证了非pCR挑选高危人群的可行性，以及适宜强化增加疗效的理念，为我们在临床中的个体化操作留下了合理推理的空间。

对于足疗程新辅助治疗后已经达到pCR的患者，术后辅助治疗应继续原来的靶向治疗。对于术前仅使用曲妥珠单抗的患者，基于术后辅助治疗临床的数据，也可考虑双靶向治疗。对于足疗程新辅助治疗后已经达到pCR的患者，术后辅助治疗应继续原来的靶向治疗。对于术前仅使用曲妥珠单抗的患者，基于术后辅助治疗临床的数据，也可考虑双靶向治疗。当然HER-2阳性新辅助治疗应该完成预先计划的治疗周期，只有完成足疗程后手术，术后才能根据新辅助治疗靶向药物使用情况，以及术后是否达到pCR，来决定后续的辅助治疗。

对于HER2阴性乳腺癌新辅助治疗，新版指南再次强调了蒽环联合紫杉在HER2阴性患者新辅助治疗的地位，以及白蛋白紫杉醇在新辅助治疗中的地位，并提出了PD-1抑制剂在三阴性患者新辅助治疗中的未来前景。

GBG69研究结果表明，每周白蛋白紫杉醇与每周溶剂型紫杉醇相比，可以显著提高早期乳腺癌患者pCR率（38% vs. 29%，P=0.00065），尤其在三阴性乳腺癌中有更大的获益优势，pCR率从26%提升到48%。而之后发表的长期随访结果显示，白蛋白紫杉醇治疗患者的4年iDFS率也显著提高（84.0% vs. 76.3%，P=0.002）。

KENOTE-522则是对比PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗治疗三阴性乳腺癌的3期临床研究，其结果表明帕免疫联合化疗组患者的pCR率更高（64.8% vs 51.2%，P=0.00055），且与PD-L1表达状态无关。亚组分析显示，淋巴结受累患者获益更明显（64.8% vs 44.1%）。虽然中位随访15个月的EFS率（91.3% vs 85.3%）仍没有统计学意义，但是更远期结果非常值得期待。

由于临床试验数据的更新和药品可及性，2020版CSCO BC的辅助治疗更新主要集中在HER2阳性早期乳腺癌，尤其是双靶强化辅助治疗的选择。

2019年SABCS大会更新报道了APHINITY研究中位随访74.1月的数据，结果显示曲帕双靶治疗组与单靶治疗组6年iDFS率分别为90.6%和87.8%（HR 0.76， 95%CI 0.64-0.91），亚组分析显示淋巴结阳性组患者iDFS绝对获益为4.5%，淋巴结阴性组的绝对获益为0.1%，HR阳性组与阴性组的iDFS绝对获益分别为3.0%和2.5%。因此，针对淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者，可以考虑使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗。

EXTENET是另外一项强化靶向治疗的临床研究，该研究在HER2阳性的早期乳腺癌患者中探索了1年曲妥珠单抗治疗基础上序贯1年奈拉替尼治疗的疗效及安全性。中位随访2年，试验组和对照组的3年iDFS率分别为93.9%和91.6%（HR0.67，95% CI 0.50–0.91，P=0.0091），具有显著的统计学差异，亚组分析显示激素受体阳性患者受益更大。因此，奈拉替尼也可以作为强化靶向治疗的选择之一，但目前国内药物仍不可及。

虽然双靶向治疗已经得到越来越普及，但专家并不认可适合单靶的患者都需要考虑双靶向治疗，尤其对于腋窝阴性的患者，需综合其他危险因素（如肿瘤大小、ER状态等），选择最佳的治疗方案。将高危患者细化为淋巴结阳性和淋巴结阴性但具有其他高危因素的分组，并根据不同人群给予方案推荐：淋巴结阳性患者的I级推荐为AC-THP和TCbHP；淋巴结阴性且有高危因素患者的I级推荐为AC-TH和TCbH；双靶向在淋巴结阴性但具有高危因素患者中的证据级别为2A，推荐等级为II级。

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