《肿瘤瞭望》在现场采访了Jonathan D.Spicer教授，分享CheckMate 77T研究的更新数据以及如何在新辅助治疗、辅助治疗和围手术期治疗之间进行选择。
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2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日～17日在西班牙巴塞罗那召开，大会上公布了多项肺癌领域的研究进展。来自加拿大蒙特利尔麦吉尔大学健康中心胸外科的Jonathan D.Spicer教授分享了CheckMate 77T研究的临床更新数据，《肿瘤瞭望》在现场采访了Jonathan D.Spicer教授，分享CheckMate 77T研究的更新数据以及如何在新辅助治疗、辅助治疗和围手术期治疗之间进行选择。
01
《肿瘤瞭望》：2024ESMO发布了III期CheckMate 77T研究的临床更新数据，请问您如何看待围手术期纳武利尤单抗对比安慰剂治疗可切除NSCLC患者的安全性和有效性？（LBA50）
Jonathan D.Spicer教授：CheckMate 77T是一项在IIa-IIIb期NSCLC患者中比较围手术期纳武利尤单抗与安慰剂疗效的III期研究(摘要号LBA50)。该试验中无进展生存期（PFS）为阳性结果。在安全性方面，该试验与CheckMate 816试验和其他围手术期试验相当，如KEYNOTE-671和AEGEAN试验。因此，CheckMate 77T组合（新辅助纳武利尤单抗+化疗-手术-辅助纳武利尤单抗）是一种非常有效的治疗方案，而对于分期阶段为可切除的NSCLC患者来说，这种治疗方案也是安全和合适的。
图1 CheckMate 77T研究试验设计
图2 CheckMate 77T研究中明确手术的EFS
图3 CheckMate 77T研究的安全性总结
02
《肿瘤瞭望》：2024 ESMO大会上有很多重要肺癌试验的结果公布。请您谈一谈本次大会您印象比较深的研究发现？
Jonathan D.Spicer教授：首先是CheckMate 77T研究中关于ctDNA的结果及其与病理缓解深度的关系方面非常有趣。虽然我不认为ctDNA检测现在可以用于临床决策，但我们发现了一些表明ctDNA可能在未来有用的迹象。我们发现，在新辅助化疗和纳武利尤单抗治疗后ctDNA未被清除的患者，其切除标本中均有残留病变，这表明ctDNA对于识别仍然需要其他局部治疗以去除残留疾病的患者是敏感的。另一方面，ctDNA完全清除的患者约占病理完全缓解(pCR)患者的50%。所以如果患者在新辅助化疗+免疫治疗后ctDNA完全清除，预示患者将会达到pCR，虽然敏感度还不够高，但这部分患者显然是更有可能达到pCR。
然后Martin Reck教授展示了AEGEAN试验的ctDNA结果，似乎也表明手术前后ctDNA的清除预示着更好的生存结果。也许最糟糕的情况是手术切除后患者的血液中仍然存在ctDNA，这一小部分患者显然需要不同的辅助治疗来挽救他们的治疗结果。
此外，《柳叶刀》杂志上发表了KEYNOTE-671研究总生存期（OS）和生活质量的试验结果。Marina C.Garassino教授在本次大会的壁报中展示了这一研究的结果（摘要号1210P），与安慰剂相比，新辅助化疗/帕博利珠单抗+辅助帕博利珠单抗与显著的OS改善相关，且对接受治疗的患者的生活质量没有任何损害。这是30年来我们第一次在NSCLC患者中观察到新辅助化疗+免疫治疗策略的OS获益。因此，这是一项非常重要的数据，它清楚地将这一策略确立为新的护理标准。
图4 CheckMate 77T研究中新辅助治疗期间ctDNA清除比例
图5 CheckMate 77T研究中手术后ctDNA复发比例
03
《肿瘤瞭望》：对于可切除NSCLC治疗的围手术期策略，如何在辅助治疗、新辅助治疗以及围手术期治疗模式之间进行选择？
Jonathan D.Spicer教授：这可能是最困难的问题之一，因为我们没有比较数据来明确哪些患者接受先行手术会比接受新辅助治疗更好。或者说对于接受新辅助治疗的患者是否需要额外的免疫治疗目前没有确切的答案。我个人的观点是，与选择先手术后辅助治疗相比，对符合分期阶段(IIa至IIIb)的可切除患者，先新辅助化疗/免疫治疗后手术可能更有益。不可避免地，我们会为一些患者先进行手术，手术切除后才发现患者为II期或III期，对于这些患者，我们需要进行辅助治疗。但是，如果我在基线时就知道患者是可手术的，并且患有II期-III期疾病，那先手术后辅助治疗就不是我的首选方法。
关于是否进行围手术期治疗或者是否使用辅助免疫治疗，我觉得这是一个很难回答的问题。我们必须重视辅助治疗的潜在毒性。CCTG BR.31试验是一项辅助治疗试验（摘要号LBA48），观察切除后的II/III期患者进行辅助化疗然后接受辅助度伐利尤单抗或安慰剂治疗的疗效，这是一项阴性试验。如果你关注到度伐利尤单抗组与安慰剂组中的5级不良反应事件，会发现度伐利尤单抗组有7例死亡，而安慰剂组只有1例死亡。临床试验中的这种差异足以解释为什么这一试验会是阴性结果，并表明增加免疫治疗确实会带来一些非常严重的毒性结果。
当我们给患者使用新辅助治疗时，患者需要先进行新辅助化疗/免疫治疗，然后进行手术，我们必须确保额外的治疗可以使其获益。ESMO大会中还展示了KEYNOTE-671试验中与无事件生存期(EFS)相关的存活肿瘤残留量数据。显而易见的是，残留存活肿瘤＞60%的患者与安慰剂组相比没有明显改善。在我们的实践中，如果患者在新辅助化疗和免疫治疗以及手术后有如此多的存活残余肿瘤，我们宁愿不给予他们额外的治疗，从而避免他们承受辅助治疗的副作用。但如果他们复发，我们可能会为他们准备辅助治疗。
那些达到pCR的患者最有可能被治愈。从CheckMate 816试验中我们知道，对于达到pCR的患者，4年总生存率可达95%，我不认为对于这些患者还能获得非常大的改善，所以我们选择不给这些患者进行辅助治疗。对于那些病理缓解处于中间状态的患者，即存在残留存活肿瘤的患者，直到大约有60%的残留存活肿瘤的患者，他们可能是从辅助治疗中受益最多的人。所以展望未来的话，我认为病理缓解情况将是最能指导我们临床决策的指标。
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