11月22-23日，第十四届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会在上海举行，为肺癌领域临床及科研工作者提供了一个高水平学术交流平台。解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科汪进良教授在本次会议上作报告《TROP2 ADC的研究进展及展望》，以下简要介绍报告内容，以飨读者。
11月22-23日，第十四届国际肺癌诊治和呼吸内镜大会在上海举行，为肺癌领域临床及科研工作者提供了一个高水平学术交流平台。解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科汪进良教授在本次会议上作报告《TROP2 ADC的研究进展及展望》，以下简要介绍报告内容，以飨读者。
汪进良教授
主任医师、博士研究生导师
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
肺部肿瘤病区主任
美国MD Anderson癌症中心访问学者
北京医学会肿瘤学分会青年专家委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会委员
肺癌治疗是一个不断探索和发展的过程，从化疗时代逐渐发展到靶向治疗、免疫治疗和抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates，ADC）时代。
抗体偶联药物概览
ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与细胞毒性小分子药物偶联而成；从而可以在肿瘤部位递送和释放其有效载荷“细胞毒性药物”。ADC较传统化疗具有低毒、高效、精准等优势，是目前实体瘤药物开发中的热门。
目前，治疗肺癌的ADC热门靶点主要包括TROP2、c-MET、IB6、HER2、HER3、CEACAM、B7-H3。TROP2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，是一种细胞表面糖蛋白。TROP2在非小细胞肺癌（NSCLC）中高表达，已成为潜在的治疗靶点。研究显示，TROP2表达与肺腺癌不良预后相关，TROP2高表达与NSCLC免疫治疗原发耐药相关。目前研发进度最快的TROP2 ADC代表药物包括德达博妥单抗（Dato-DXd）、戈沙妥珠单抗（IMMU-132/SG）和芦康沙妥珠单抗（SKB 264）等。
肺癌TROP2 ADC治疗新进展
TROP2可在实体瘤中广泛表达，目前已成为新兴靶点，在肺癌中开展多项研究。TROPION-Lung01研究显示，Dato-DXd治疗经治晚期NSCLC的中位无进展生存（mPFS）为4.4个月，与多西他赛相比具有统计学显著PFS改善，非鳞癌（NSQ）患者获益明显；NSQ亚组的相对进展风险降低了37%，客观缓解率（ORR）提高了一倍以上。但在TROPION-Lung01研究中，中位总生存（mOS）未达到研究终点。II期单臂TROPION-Lung05研究评估了Dato-DXd在≥1线靶向治疗和含铂化疗治疗进展的驱动基因异常（AGA）晚期/转移性NSCLC患者中的疗效及安全性，结果再次验证AGA患者是Dato-Dxd的优势人群。
在III期EVOKE-01研究中，戈沙妥珠单抗单药治疗经治晚期NSCLC未达到主要研究终点OS。亚组分析显示，免疫治疗无应答患者从戈沙妥珠单抗中获益更明显。
II期研究显示，芦康沙妥珠单抗治疗经治晚期NSCLC获益明显，EGFR突变人群疗效突出。芦康沙妥珠单抗用于经治晚期NSCLC安全可控。
新型TROP2 ADC药物SHR-A1921在NSCLC后线治疗进行探索。2024 ESMO发布的Ⅰ期临床研究结果显示，SHR-A1921在重度治疗的NSCLC患者中显现初步疗效和可控的安全性。
Dato-DXd和戈沙妥珠单抗这两种TROP2 ADC均在NSCLC III期研究中未取得OS显著获益，PFS未转化为OS获益的原因引起临床更多的思考。TROP2 ADC在非鳞、免疫治疗不应答、EGFR突变耐药人群中似乎有更好的疗效。
目前TROP2 ADC用于NSCLC晚期治疗的研究正在如火如荼地探索中，未来会由晚期到早期围手术期进行探索，期待更多的数据公布。
未来可期：肺癌ADC展望
展望一
TROP2 ADC生物标志物（Biomarker）探索
未来需解决生物标志物筛选、克服耐药以及安全性等问题。2024 WCLC的一项研究显示通过定量连续评分（QCS）计算的TROP2标准化膜比例（NMR）可预测Dato-DXd的临床疗效，与TROP2 QCS-NMR-相比，TROP2 QCS-NMR+患者接受Dato-DXd的ORR更高，PFS更长。
展望二
ADC联合治疗模式新探索，进一步提升疗效
已有很多研究在探索ADC联合模式，通过联合用药提升疗效，并已初步验证疗效。在肺癌领域，ADC已与肺癌的多种标准治疗进行联合治疗模式探索，包括手术、化疗、放疗、靶向、抗血管治疗、免疫治疗等。
目前，ADC与免疫检查点抑制剂联合的模式探索值得期待。TROPION-Lung02研究显示Dato-DXd+PD-1单抗帕博利珠单抗治疗驱动基因阴性晚期NSCLC初现抗肿瘤活性。EVOKE-02研究发现SG+帕博利珠单抗+卡铂一线治疗转移性NSCLC有良好疗效，但三药联合方案的不良事件（AE）需关注。首个评估芦康沙妥珠单抗联合KL-A167（PD-L1单抗）一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的II期临床研究发现，无论患者PD-L1的表达水平、组织学类型是非鳞癌或鳞癌，均观察到临床获益，且整体安全性可管理。此外，还有多项TROP2 ADC联合免疫用于驱动基因野生型NSCLC的一线研究正在开展中，未来可期。
展望三
ADC的耐药机制探索
ADC潜在耐药机制复杂，受到包括分子结构、作用机制和细胞环境在内的多种因素影响。II期ICARUS-LUNG01研究通过连续组织活检和生物标志物分析来预测Dato-DXd用于经治晚期NSCLC的治疗结果，没有发现任何变异与Dato-DXd耐药性具有相关性。
展望四
优化安全性管理
ADC药物的毒性特征（类型、发生率和严重程度）与以下因素有关：细胞毒性载荷、连接子的稳定性、抗体的靶点毒性或脱靶毒性、抗体Fc段与免疫细胞结合后的免疫激活、患者因素（如器官功能、合并症、基因组多态性、种族等）。优化ADC安全性可从临床剂量优化、ADC药物结构优化、药物基因组学分析易发生AE的人群等方面开展探索，利用可穿戴生物传感器等现代设备加强毒副作用监测。
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